Nói chung?
Năm 1999, người ta đã phát hiện ra rằng vắc-xin có thể dẫn đến giảm tích lũy-amyloid ở chuột biến đổi gen đã phát triển vượt quá tiền chất của protein này, APP, đã thảo luận trong các chương trước.
Cho đến nay, việc xác định một biến thể của các kháng thể có khả năng loại bỏ sự tích tụ amyloid đặc trưng cho bệnh Alzheimer, nhưng với một vài tác dụng phụ, vẫn là mục tiêu cần theo đuổi.
Đối với khía cạnh trị liệu có liên quan, một sự khác biệt được thực hiện giữa liệu pháp miễn dịch chủ động và thụ động.
- Liệu pháp miễn dịch tích cực liên quan đến việc kích thích hệ thống miễn dịch để có được phản ứng kháng thể chống lại protein Aβ. Nói cách khác, đây là vắc-xin cho bệnh Alzheimer.
- Liệu pháp miễn dịch thụ động, như đã đề cập ở trên, bao gồm việc giới thiệu các kháng thể chống amyloid đã được thiết lập, được thiết kế để ngăn chặn sự hình thành các mảng Aβ hoặc tăng loại bỏ chúng.
Liệu pháp miễn dịch tích cực trong mô hình động vật
Người ta đã chứng minh rằng việc điều trị các mô hình động vật biến đổi gen biểu hiện quá mức một dạng protein APP đột biến ở người, thông qua việc sử dụng vắc-xin chống lại protein Aβ, dẫn đến việc ngăn chặn sự tích tụ amyloid trong não của những động vật này. Sau những dữ liệu này, cộng đồng khoa học bắt đầu đối xử với những con chuột biểu hiện quá mức APP ở độ tuổi lớn hơn, khi tiền gửi amyloid đầu tiên bắt đầu có mặt.
Hiệu quả của vắc-xin đã được tiết lộ không chỉ trên các mô hình động vật của chuột biến đổi gen, được sử dụng bởi các nhóm nghiên cứu khác nhau, mà còn ở các loài động vật khác. Trên thực tế, nhiều động vật có vú bị mất trí nhớ khi chúng ta già đi. Hơn nữa, sự mất trí nhớ này đã được quan sát thấy không liên quan đến tiền gửi protein amyloid. Do đó, việc xây dựng chiến lược cho một loại vắc-xin mới trong bệnh Alzheimer là một lĩnh vực rộng lớn và liên tục phát triển trong lĩnh vực nghiên cứu. Tuy nhiên, cách tiếp cận được theo đuổi trong hầu hết các trường hợp tiếp tục nhắm mục tiêu kích hoạt các tế bào B (thông qua tiêm chủng chủ động) và sau đó sản xuất các kháng thể cụ thể (sử dụng tiêm chủng thụ động).
Với phản ứng tích cực của thí nghiệm trên động vật, thử nghiệm vắc-xin ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer cũng đã bắt đầu. Vắc-xin, được gọi là AN1792, được sử dụng trong mẫu 60 bệnh nhân được điều trị bằng một hoặc nhiều liều vắc-xin. Quan sát đầu tiên là việc tìm thấy một phản ứng kháng thể thay đổi, trong đó một số bệnh nhân này không phát triển kết quả đáng kể chống lại kháng nguyên. Vì lý do này, vào giữa thử nghiệm lâm sàng, việc bổ sung một chất bổ trợ, QS-21, đã được xác minh để tăng đáp ứng với vắc-xin. Điều quan trọng cần nhớ là trong giai đoạn I của sự phát triển lâm sàng, không có tác dụng phụ nào được tìm thấy. Thật không may, trong giai đoạn II của thử nghiệm lâm sàng, sau khi phát triển bệnh viêm màng não vô khuẩn (một phản ứng viêm của hệ thống thần kinh trung ương với vắc-xin) ở một nhóm bệnh nhân, thử nghiệm đã bị gián đoạn.
Mặc dù đã gián đoạn xét nghiệm các trường hợp viêm não trong giai đoạn II của thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu vẫn tiếp tục theo dõi bệnh nhân, đo phản ứng kháng thể của họ. Sau đó, họ đã thực hiện các xét nghiệm để đánh giá chức năng nhận thức và cho thấy rằng trong năm sau khi phát triển đáp ứng kháng thể với vắc-xin, bệnh nhân cho thấy sự suy giảm nhận thức thấp hơn so với những bệnh nhân không có lượng kháng thể có thể phát hiện được. Hơn nữa, một số bệnh nhân này, sau khi điều trị ban đầu sau đó bị đình chỉ, đã cho thấy sự ổn định nhất định trong những năm tiếp theo, điều này cho thấy phương pháp trị liệu miễn dịch vẫn có thể có lợi, mặc dù có các phản ứng bất lợi rõ rệt.
Liệu pháp miễn dịch thụ động
Tầm quan trọng của liệu pháp miễn dịch thụ động được đưa ra bởi thực tế là việc sử dụng thụ thể các kháng thể được tạo thành trước có thể khắc phục phản ứng của tế bào lympho T đối với tiêm chủng tích cực (chịu trách nhiệm về tác dụng phụ của vắc-xin), trong khi vẫn duy trì các hoạt động sinh học quan trọng liên quan đến hiệu quả của amyloid.
Do đáp ứng vắc-xin thấp được quan sát trong các nghiên cứu lâm sàng khác nhau được thực hiện và do sự khởi đầu của một số tác dụng phụ phụ thuộc T, nhiều nhà khoa học đã bắt đầu đánh giá các phương pháp điều trị miễn dịch thụ động bằng kháng thể đơn dòng chống amyloid.
Các nghiên cứu ban đầu về mô hình động vật đối với bệnh Alzheimer của công ty dược phẩm Elan cho thấy rằng sau khi sử dụng kháng thể kháng amyloid nội sọ, thay đổi tích lũy amyloid và kích hoạt microglia (các tế bào, cùng với các tế bào thần kinh, tạo thành hệ thống thần kinh), trong thời gian khá nhanh. Ví dụ, người ta đã quan sát thấy rằng trong một tuần, nơi các kháng thể được sử dụng, có những vùng não được "làm sạch" bằng cách tích lũy amyloid và kháng thể tự do.
Sau đó, hiệu quả của liệu pháp miễn dịch thụ động ở động vật có tiền gửi amyloid đã xảy ra, trong đó việc sử dụng kháng thể toàn thân được thực hiện. Những con vật này được quản lý một cách có hệ thống ở độ tuổi 18-22 tháng, tương ứng với độ tuổi 65-75 tuổi ở người. Việc giảm các mảng nhỏ gọn 90% đã được quan sát so với động vật đối chứng, được sử dụng kháng thể đối chứng.
Tuy nhiên, một tài khoản đầu tiên của thí nghiệm này đã đưa ra ánh sáng rằng liệu pháp miễn dịch thụ động có thể kích thích ký ức vi mô ở động vật có tiền gửi amyloid tiên tiến hơn. Tuy nhiên, ngay cả những động vật trải qua tác dụng phụ này sau đó cũng cho thấy lợi ích về mặt phục hồi trí nhớ.
Để khắc phục tác động bất lợi của ký ức vi mô, các kháng thể đã được sửa đổi bằng các kỹ thuật khử hóa enzyme thích hợp. Hiện tại phiên bản nhân hóa của các kháng thể này đang trong giai đoạn II phát triển lâm sàng (ponezumab).
Rõ ràng, các vấn đề liên quan đến tiêm chủng tích cực đã khiến một số công ty dược phẩm định hướng nghiên cứu lâm sàng của họ bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng chống lại protein-amyloid. Trong số các kháng thể này, cho đến nay, tiên tiến nhất là bapineuzimab.
