Vai trò sinh học
Như chính thuật ngữ này, endothelin là một họ của các peptide được tiết ra bởi các tế bào nội mô. Hành động của họ là co mạch và tăng huyết áp rõ rệt.
Sinh lý của lớp nội mạc
Nhìn chung, các tế bào nội mô tạo thành lớp lót trong cùng của các mạch máu, do đó đại diện cho yếu tố tiếp xúc giữa máu và thành động mạch. Giao diện này, từng được coi là một vỏ bọc đơn thuần, hiện được mô tả như một cơ quan thực sự, năng động và phức tạp. Trong số các chất được biết đến nhiều nhất được tiết ra bởi khoảng 3 kg nội mô có trong một sinh vật trung bình, chúng tôi nhớ:
- Oxit nitric: khí được giải phóng nhanh chóng để đáp ứng với các kích thích giãn mạch khác nhau và sau đó bị bất hoạt trong vài giây, thực hiện hành động giãn mạch, sau đó hạ huyết áp và ức chế sản xuất ET-1
- Endothelin (ET-1): peptide với tác dụng co mạch, do đó tăng huyết áp, tăng chậm và kéo dài từ vài phút đến vài giờ. Sự tổng hợp của nó dường như cũng làm tăng oxit nitric, do đó làm giảm co mạch do endothelin gây ra với tác dụng cân bằng
- Prostacyclines (PGI2): ức chế kết tập tiểu cầu và hoạt động như thuốc giãn mạch
Thông thường có sự cân bằng giữa các yếu tố gây co mạch và giãn mạch, nhưng khi endothelin được tổng hợp với số lượng quá mức, nó góp phần gây ra tăng huyết áp và bệnh tim.
Hiện tại có ba đồng phân endothelin được biết đến:
Endothelin-1 (ET-1) là một peptide gồm 21 axit amin: nó là duy nhất hoặc trong mọi trường hợp isoform chính được tổng hợp bởi nội mạc, được phân lập lần đầu tiên bởi Yanagisawa vào năm 1988; nó cũng được tổng hợp ở mức độ thấp hơn bởi cơ trơn, ruột và tuyến thượng thận, và với số lượng tốt cũng bởi thận và não
Mặt khác, các nội mô ET-2 và ET-3 là các peptide, luôn được tạo thành từ 21 axit amin, được tổng hợp ở các vị trí khác trên cơ thể: ET-2 được phân phối ít hơn nhiều và chủ yếu hiện diện ở thận và ruột; ET-3 tập trung ở não, phổi, ruột và tuyến thượng thận
Quá trình tổng hợp ET-1, được thể hiện dưới dạng sơ đồ trong hình, rất phức tạp: nó bắt đầu từ một phân tử tiền chất lớn, preproendothelin, sau đó trải qua một loạt các can thiệp enzyme làm giảm nó trước tiên thành "endothelin lớn" (ET lớn) và sau đó - bằng hành động của enzyme chuyển đổi endothelin (ECE-1 hoặc enzyme chuyển đổi Endothelin ) - thành Endothelin 1 (ET-1).
Sự tổng hợp của endothelin-1 được kích thích bởi nhiều yếu tố với hành động co mạch, được giải phóng trong quá trình chấn thương hoặc tình trạng viêm
thrombin, angiotensin II, catecholamines, vasopressin, bradykinin, hypoxia, pro-viêm cytokine (interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α)
trong khi nó bị ức chế bởi:
oxit nitric, peptide natriuretic, heparin, PGE2, PGI2, căng thẳng dòng chảy cao
Chức năng
Ngoài các đặc tính co mạch mạnh chủ yếu được đề cập đến các mạch vành, thận và não với cường độ gấp 10 lần so với angiotensin - endothelin 1 cũng có tác dụng:
- inotropic tích cực trên tim (nó làm tăng lực co bóp)
- kích thích tăng sinh tế bào, với tác dụng giảm thiểu trên các tế bào cơ trơn mạch máu
- bộ điều biến các hoạt động của hệ thống giao cảm và hệ thống angiotensin renin
Ý nghĩa lâm sàng
Trong điều kiện sinh lý, nồng độ trong máu của ET-1 khá thấp, và trong mọi trường hợp thấp hơn mức có thể gây ra tác dụng co mạch. Endothelin đóng vai trò chính trong việc duy trì trương lực cơ bản của mạch máu, hoạt động phối hợp với các yếu tố khác.
Ngoài việc tăng huyết áp, entotelin-1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm và phát sinh xơ vữa. Trên thực tế, sự gia tăng lớn trong huyết tương của nồng độ endothelin xảy ra trong các trường hợp tim mạch nghiêm trọng, như sốc tim, nhồi máu cơ tim cấp tính, phẫu thuật lớn và ghép gan.
- nồng độ ET huyết tương cao nhất trong giai đoạn đầu của nhồi máu cơ tim cấp và giảm dần trong những giờ sau
- trong trường hợp nhồi máu cơ tim cấp tính phức tạp, giá trị endothelin vẫn cao ngay cả trong vài ngày.
Là một dấu hiệu trong phòng thí nghiệm, mức độ endothelin-1 dường như tỷ lệ nghịch với thời gian sống của bệnh nhân (tình trạng của bệnh nhân càng dai dẳng và cao):
Mức endothelin-1 cũng cao khi có:
- tăng huyết áp phổi
- suy tim
- suy thận
- thiếu máu cục bộ thận
- xơ gan và cổ trướng
trong khi với sự hiện diện của tăng huyết áp động mạch, dữ liệu thực nghiệm có vẻ hơi trái ngược, do đó, nói chung, mức độ endothelin có thể bị chồng chéo với những bệnh nhân được tìm thấy ở bệnh nhân bình thường. Tuy nhiên, nói chung, mức độ ET-1 cao hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp với bệnh tiến triển, có thể là do các biến chứng mạch máu liên quan đến tăng huyết áp.
Thụ thể endothelin
Để thực hiện hành động của mình, endothelin tương tác với ít nhất hai phân nhóm thụ thể khác nhau:
- ET-A:
- HIỆU QUẢ THỦY LỰC → co mạch, tăng lực co bóp của tim và nồng độ aldosterone trong máu, dẫn đến giữ natri
- ái lực cao với ET-1 và ở mức độ thấp hơn đối với ET-2
- thể hiện chủ yếu ở cơ trơn mạch máu
- ET-B:
- HIỆU QUẢ THỦY LỰC → kích thích các thụ thể này - thứ phát do sự gia tăng sản xuất oxit nitric - gây ra sự giãn mạch với mục đích điều chỉnh (giảm) tác dụng co mạch và giảm thiểu của endothelin
- ái lực bằng nhau cho ba đồng dạng
- thể hiện chủ yếu ở các tế bào nội mô và cơ trơn
Sự tồn tại của một loại thụ thể thứ ba cũng đã được đề xuất
- ET-C:
- HIỆU QUẢ
- ái lực cao đối với ET-3
- thể hiện chủ yếu ở cấp độ của hệ thống thần kinh
Endothelin và thuốc hạ huyết áp
Rõ ràng, ít nhất là về mặt rộng rãi, vai trò sinh học của endothelin, những nỗ lực của các nhà nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp các loại thuốc có thể ngăn chặn sự gắn kết với thụ thể ET-A hoặc để giảm sự tổng hợp của nó bằng cách ngăn chặn hoạt động của enzyme ECE. 1 ( Enzim chuyển hóa endothelin ); trong cả hai trường hợp, mục đích của thuốc là hủy bỏ tác dụng co mạch, do đó gây tăng huyết áp, do endothelin, do đó thu được các loại thuốc rất hữu ích trong điều trị tăng huyết áp và phòng ngừa các biến chứng của nó, đặc biệt là ở mức độ thận.
Một loại thuốc được nhập gần đây là bosentan, một chất đối kháng thụ thể kép ETa và ETB, được dùng bằng đường uống và được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi. Các loại thuốc khác, như ambrisentan và sitaxentan, hoạt động như các chất đối kháng chọn lọc của thụ thể ETa.
