Các chất ức chế secret-secretase
Như đã mô tả ở trên (xem bài viết trước), sự phân hủy protein của protein tiền thân A (APP) được điều hòa bởi-secretase liên quan đến đoạn đầu tiên của con đường amyloidogen (sau đó chúng ta đã thấy can thiệp-secretas). Do đó, -secretase cũng đại diện cho một mục tiêu trị liệu tiềm năng. Hiện nay, hai loại thuốc được sử dụng để điều trị đái tháo đường týp 2 là roglitazone và pioglitazone đang được nghiên cứu cho bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chưa cho thấy tác dụng có lợi. Cụ thể, rosiglitazone được biết đến với tên thương mại là Avandia ®, là một thuốc hạ đường huyết đường uống kích thích thụ thể PPAR-((peroxisomeproliferatedactivatedreceptor-). Trong bệnh Alzheimer, Avandia có thể thúc đẩy giảm mức A42 (một trong những mảnh được hình thành từ sự cắt giảm protein của APP đã thảo luận trong chương về sinh bệnh học của bệnh Alzheimer). Trong một nghiên cứu nhỏ được thực hiện trên những người mắc bệnh Alzheimer nhẹ, những bệnh nhân dùng Avandia cho thấy mức độ nhận thức cao hơn so với nhóm giả dược sau 4 - 6 tháng điều trị. Điều quan trọng cần nhớ là đái tháo đường týp 2, chuyển hóa insulin và bệnh Alzheimer có liên quan theo những cách khác nhau. Thật vậy, các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng có nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer ở những người bị đái tháo đường týp 2. Bằng cách phân tích tác dụng phụ của chúng, một nghiên cứu lâm sàng trên những người mắc bệnh Alzheimer đã chỉ ra rằng rosiglitazone được dung nạp tốt, trên thực tế tần suất tác dụng phụ ở các nhóm điều trị không khác biệt so với quan sát trong các nhóm giả dược. Trong số các tác dụng phụ đáng chú ý nhất liên quan đến việc sử dụng rosiglitazone, phù đã được báo cáo. Rosiglitazone, tuy nhiên, là một loại thuốc đang được điều tra về tác dụng phụ của nó trên hệ thống tim mạch. Vì lý do này, sau khi xem xét bởi EMA (Cơ quan Dược phẩm Châu Âu), AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý) đã ra lệnh cấm bán tất cả các sản phẩm thuốc có chứa rosiglitazone ở Ý. Tuy nhiên, tại Hoa Kỳ, nó vẫn còn trên thị trường nhưng chịu những hạn chế đáng kể. Một chất chủ vận PPAR-khác, pioglitazone, được biết đến với tên thương mại Actos ®, đang được thử nghiệm như một loại thuốc tiềm năng trong bệnh Alzheimer. So với rosiglitazone, pioglitazone có ít tác dụng phụ hơn đối với hệ tim mạch. Tuy nhiên, loại thuốc này dường như có liên quan đến ung thư bàng quang và vì lý do này đã bị thu hồi ở một số quốc gia bao gồm cả Pháp, trong khi ở các quốc gia khác, việc sử dụng này bị hạn chế theo toa và việc làm.
Chất kích thích Alpha-secretase
Trước khi mô tả bất kỳ loại thuốc nào hoạt động như một chất kích thích α-secretase, cần lưu ý rằng alpha-secretase là một phần của con đường chuyển hóa thay thế của APP (Protein tiền chất Amyloid), được gọi là con đường không amyloidogen. Theo cách này, APP bị suy giảm bởi alpha-secretase, sau đó dẫn đến sự hình thành của một đoạn N-terminal hòa tan và một đoạn C-terminal xuyên màng. Sau đó, chất sau bị phân hủy bởi-secretase thành hai mảnh không độc hại.
Nó đã được chứng minh rằng hai protein, ADAM 10 và ADAM 17, thuộc họ metallicoproteinase và disintegrin, chịu trách nhiệm cho hoạt động của α-secretase. Do đó, việc kích thích α-secretase và do đó thúc đẩy con đường không phải amyloidogen của APP, đại diện cho một chiến lược điều trị tiềm năng tiếp theo dựa trên việc sử dụng các chất chủ vận thụ thể muscarinic loại M1, đã được mô tả trước đây. Người ta đã chứng minh rằng Etazolate là một loại thuốc có khả năng kích thích α-secretase. Nó hoạt động như một bộ điều biến của thụ thể axit γ-aminobutyric (GABA).
Được biết, với sự tiến triển của bệnh Alzheimer, sự cắt giảm protein xảy ra bởi alpha secretase ở mức độ protein tiền chất amyloid (APP), đã giảm đáng kể, do đó làm tăng thiệt hại về nhận thức. Sự phân chia APP này xảy ra trong phân khúc Aβ, do đó ngăn ngừa sự hình thành các mảnh amyloidogen và thay vào đó dẫn đến sự hình thành sAPPα, một mảnh hòa tan có tính chất thần kinh và nhận thức. Nó đã được quan sát thấy trong một số nghiên cứu rằng nồng độ etazolate thấp kích thích sự hình thành sAPPα trong tế bào thần kinh của mô hình động vật, chứng minh rằng etazolates cũng là một loại thuốc bảo vệ thần kinh.
Chất chống viêm
NSAID (Thuốc chống viêm không steroid). NSAID đã được chứng minh là có hoạt tính ức chế tiềm năng chống lại việc sản xuất các mảnh Aβ độc hại, nhưng chúng cũng có thể chống lại các quá trình viêm vốn có trong bệnh Alzheimer, như kích hoạt bổ sung, biểu hiện chemokine, sản xuất cytokine và oxit nitric. Do đó, NSAID cũng có thể thực hiện hành động bảo vệ bệnh Alzheimer, bằng cách giảm sản xuất đoạn Aβ42 (độc hại) hoặc bằng cách ức chế các cơ chế gây viêm, cũng liên quan đến việc kích hoạt tế bào hình sao và microglia. Trong một số nghiên cứu quan sát, người ta thấy rằng những người dùng NSAID đã giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer, mặc dù điều này có liên quan đến thời gian điều trị và xem xét khi cuộc sống được thực hiện. Trong số các NSAID đã được phân tích trong phòng ngừa tiên phát bệnh Alzheimer, naproxen và celecoxib được đề cập . Tuy nhiên, hai loại thuốc này không dẫn đến cải thiện nhận thức ở bệnh nhân lớn tuổi. Hơn nữa, nó cũng cho thấy việc sử dụng celecoxib làm tăng nguy cơ tim mạch, do đó việc sử dụng nó đã bị gián đoạn trong giai đoạn đầu. Ibuprofen cũng đã được thử nghiệm để ngăn ngừa bệnh Alzheimer, nhưng việc sử dụng nó không cho thấy sự cải thiện đáng kể về hiệu suất nhận thức.
Các hợp chất tác động lên protein tau
Protein Tau chịu trách nhiệm hình thành các rối loạn sợi thần kinh, là đặc điểm bệnh lý, cùng với sự tích tụ của các mảng-amyloid, của bệnh Alzheimer. Trong điều kiện bình thường, tau là một phần của tế bào thần kinh. Một sự phosphoryl hóa bất thường và quá mức của protein này tạo điều kiện cho sự kết hợp của nó trong các sợi xoắn kép kết hợp, tích tụ ở cấp độ nội bào hình thành các rối loạn sợi thần kinh. Loại thứ hai thúc đẩy thoái hóa tế bào và chết nơ-ron. Hiện nay các hợp chất tiềm năng có tác dụng chống lại sự tích tụ của protein tau tăng phosphoryl hóa, bao gồm các chất ức chế kinase thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa. Những kinase này bao gồm GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) và CDK-5 (kinase phụ thuộc cyclin-5). Tuy nhiên, cho đến nay, rất ít chất thuộc nhóm hợp chất này đã được thử nghiệm trên người. Trong số các phân tử có khả năng ức chế GSK-3, có ví dụ như lithium hydrochloride, được sử dụng cho một số rối loạn tâm thần. Liên quan đến bệnh Alzheimer, người ta đã quan sát thấy rằng việc sử dụng lithium mãn tính gây ra sự giảm quá trình tăng phospho protein tau và cũng dẫn đến sự cải thiện hiệu suất nhận thức.
Ngoài ra axit valproic, một loại thuốc khác, có thể ức chế GSK-3. Nói chung, axit valproic được sử dụng trong điều trị bệnh động kinh, nhưng gần đây một nhóm các nhà khoa học Anh đã gợi ý rằng hợp chất này có khả năng đảo ngược giai đoạn đầu của bệnh Alzheimer. Sau một loạt các thí nghiệm được thực hiện trên các mô hình động vật, cho thấy việc sử dụng axit valproic đã cải thiện trí nhớ và dẫn đến giảm sự hình thành mảng bám, cộng đồng khoa học cũng đã thử nghiệm với các cá nhân bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer.
Một hợp chất thú vị khác dường như là xanh methylen, một hợp chất rất nổi tiếng trong thực hành phòng thí nghiệm, vì nó thường được sử dụng làm thuốc nhuộm tế bào và mô. Tuy nhiên, trong thực tế y tế, việc sử dụng nó có liên quan đến ung thư và viêm bàng quang, trong khi trong nhà bếp được sử dụng làm thuốc nhuộm. Nó đã được quan sát thấy rằng uống methylene blue, được biết đến dưới tên thương mại là Rember ®, đã làm chậm sự suy giảm trí nhớ ở những người mắc bệnh Alzheimer.
Do đó, xanh methylen dường như có đặc tính chống tau, ngăn ngừa sự hình thành các rối loạn sợi thần kinh do sự phosphoryl hóa bất thường của protein tau và khi được trao cho những người bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer, nó gây ra sự ổn định của thoái hóa tế bào thần kinh.
