tổng quát
Lý do tại sao một cá nhân bị bệnh Parkinson cho đến nay vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.
Nhiều thí nghiệm đã được thực hiện và theo kết quả thu được, kết luận rằng các nguyên nhân gây ra bệnh lý này dường như là nhiều.
Trong số các yếu tố liên quan đến sự phát triển của bệnh Parkinson, các khía cạnh liên quan đến lão hóa, di truyền, môi trường và độc tố ngoại sinh cũng rất thú vị, cũng như virus, yếu tố nội sinh, tổn thương tế bào, sự hiện diện của lượng sắt cao và cuối cùng là chất sắt. apoptosis (quá trình chết tế bào được lập trình).
tuổi già
Trong bệnh Parkinson, quá trình sinh hóa chủ yếu chịu trách nhiệm cho các biểu hiện lâm sàng là giảm chất dẫn truyền thần kinh, dopamine, rất cần thiết cho việc thực hiện các cử động hài hòa. Chất dẫn truyền thần kinh này thường được sản xuất bởi các tế bào sắc tố của chất màu đen và dường như việc giảm sản xuất dopamine là do sự thoái hóa lớn của các tế bào thần kinh nigral. Tuy nhiên, nó cũng đã được chứng minh rằng trong quá trình lão hóa bình thường có sự thoái hóa tiến triển của các tế bào thần kinh trung mô. Điều quan trọng là với tuổi tiến bộ, chúng ta đang chứng kiến sự giảm sinh lý của các tế bào thần kinh nigral (400.000 đơn vị khi sinh, giảm 25% ở độ tuổi khoảng 60 tuổi ở những người khỏe mạnh bình thường).
Những kết quả này cho thấy có thể đưa ra giả thuyết rằng bệnh Parkinson có thể được gây ra bởi một quá trình lão hóa gia tốc. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ làm thế nào quá trình lão hóa này để chọn lọc chỉ quan tâm đến các hạt nhân sắc tố của thân cây. Do đó, điều hợp lý là tuổi tác có thể thay đổi độ nhạy cảm của các tế bào thần kinh dopaminergic với các yếu tố khác gây ra bệnh, chẳng hạn như lăng mạ ngoại sinh cấp tính (thỉnh thoảng gây độc, yếu tố môi trường, tác nhân virus) hoặc chuyển hóa nội sinh, như chuyển hóa catecholaminergic (gây độc tế bào sử dụng cái gọi là "catecholamine", đó là adrenaline, noradrenaline và dopamine), đặc biệt có hại cho một số quần thể tế bào thần kinh và không sử dụng cho các chất dẫn truyền thần kinh tương tự.
di truyền học
Mặt khác, xem xét di truyền học, liên quan đến bệnh Parkinson, rõ ràng có mối quan tâm lớn trong việc cố gắng tìm ra gen nào chịu trách nhiệm cho phần lớn các trường hợp mắc bệnh. Từ năm 1969 đến 1983 các nghiên cứu đã được thực hiện bởi một số nhóm các nhà nghiên cứu về các cặp sinh đôi đồng hợp tử. Kết quả của các nghiên cứu độc lập này đã tiết lộ rằng các yếu tố di truyền có vai trò yếu nếu không giới hạn trong các nguyên nhân gây bệnh Parkinson. Dựa trên những nghiên cứu trong quá khứ, giả thuyết về sinh bệnh học di truyền đã bị loại trừ trong một thời gian dài. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, một số phả hệ đã được mô tả trong đó bệnh được truyền theo cách tự phát.
Môi trường và độc tố ngoại sinh
Nó cũng đã được đưa ra giả thuyết rằng tiếp xúc với một số tác nhân ngoại sinh có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh Parkinson. Trên thực tế, một số nghiên cứu được thực hiện vào những năm 1980 đã quan sát thấy rằng những người nghiện ma túy đang sử dụng heroin tổng hợp có sản phẩm được đại diện bởi MPTP (1-methyl-4phenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine), đã phát triển hội chứng Parkinson có tổn thương, cả về mặt giải phẫu và bệnh lý, ở cấp độ của chất màu đen và phản ứng tốt với L-dopa. MPTP là chất độc thần kinh, nhưng bản thân nó sẽ vô hại. Sau khi được đưa vào cơ thể, ở cấp độ của hệ thống thần kinh trung ương bị bắt giữ bởi các tế bào, thông qua hoạt động của monoamin oxydase loại B (MAO-B), chuyển hóa nó, dẫn đến việc sản xuất một ion hoạt động, 1methyl-4phenylpyridine hoặc MPP +. Sau khi được sản xuất, ion này tích lũy bên trong các tế bào thần kinh dopaminergic, sử dụng hệ thống tái hấp thu dopamine. Sau khi được kích hoạt lại, nó tập trung ở cấp độ ty thể, nơi nó hoạt động như một chất ức chế chọn lọc của phức hợp hô hấp I (NADH CoQ1 reductase). Theo sự ức chế này, có sự giảm sản xuất ATP và do đó làm giảm hiệu quả của bơm proton Na + / Ca ++. Sau đó, có sự gia tăng nồng độ của các ion Ca ++ nội bào, sự gia tăng căng thẳng oxy hóa do sự phân tán electron trong phức I và sự gia tăng sản xuất ion superoxide của ty thể. Tất cả điều này sau đó dẫn đến chết tế bào.
Sự quan tâm trong loại quan sát này là rất quan trọng vì ngoài việc cung cấp khả năng tạo ra các mô hình thử nghiệm bệnh Parkinson ở động vật, người ta còn biết rằng nhiều chất được sử dụng trong nông nghiệp, như thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu như Paraquat hoặc Cyperquat, bao gồm các chất có cấu trúc tương tự MPTP hoặc ion MPP +.
Trên thực tế, theo các quan sát này, dữ liệu dịch tễ học đã tiết lộ rằng những người sử dụng các chất này, nhưng không phải là người tiêu dùng các sản phẩm được điều trị bằng các chất này, dễ mắc bệnh hơn bệnh Parkinson.
Theo những quan sát này, dòng suy nghĩ rằng nguyên nhân gây bệnh Parkinson sẽ liên quan trực tiếp đến phơi nhiễm cấp tính hoặc mãn tính với các chất như MPTP hoặc tương tự, được tìm thấy trong thực phẩm, không khí, nước, đã ra đời. hoặc trong các phần khác của môi trường xung quanh chúng ta. Theo dòng suy nghĩ này, có một giả thuyết về môi trường, theo đó, sau nhiều nghiên cứu dịch tễ học được thực hiện trên những người khỏe mạnh và những người bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson, có vẻ như người Parkinson đã tiếp xúc nhiều hơn với các chất như là ví dụ thuốc diệt cỏ hoặc thuốc trừ sâu, hoặc đã thực hiện các hoạt động nông nghiệp, uống nước giếng hoặc dành phần lớn cuộc sống của họ ở khu vực nông thôn với số lượng lớn hơn những người khỏe mạnh, được coi là một nhóm kiểm soát. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng yếu tố nguy cơ độc lập thực sự duy nhất giữa các cá nhân và người khỏe mạnh ở parkinsonia là tiếp xúc với thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu.
Hơn nữa, trong số các chất độc thần kinh khác nhau có mặt, những loại khác được xác định là nguy hiểm, bao gồm n-hexane và các chất chuyển hóa của nó, các chất thường có trong keo, sơn và xăng . Trên thực tế, những người mắc bệnh parkin tiếp xúc với hydrocarbon-dung môi cho thấy các đặc điểm lâm sàng tồi tệ hơn so với những người mắc bệnh Parkinson có thể có lối sống tốt hơn. Tất cả điều này dẫn đến một phản ứng tồi tệ hơn đối với việc điều trị bằng thuốc của những bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi căn bệnh trước đây đã tiếp xúc với hydrocarbon, và kết quả là một bức tranh lâm sàng nặng hơn và khó kiểm soát hơn.
Điều quan trọng cần nhớ là trong số các độc tố môi trường, carbon monoxide, mangan, carbon disulfide và các ion cyanide có thể là nguyên nhân gây ra bệnh Parkinson. Tuy nhiên, trong trường hợp này, những chất độc này nhắm vào globus pallidus chứ không phải là chất màu đen.
Globus pallidus, tuy nhiên, cũng là một phần của băng cơ sở, sẽ được thảo luận trong các chương sau.
Virus và tác nhân truyền nhiễm
Bên cạnh các chất độc được mô tả ở trên, giả thuyết liên quan đến vi rút có liên quan đến bệnh Parkinson cũng không thiếu. Trên thực tế, vào năm 1917, sau đại dịch viêm não thờ ơ của Von economo, một số lượng lớn các trường hợp mắc bệnh Parkinson đã được tìm thấy. Tuy nhiên, sau khi không xác định được virus và sự biến mất của nó vào năm 1935, giả thuyết này không còn được theo đuổi nữa. Cho đến nay, không có tác nhân truyền nhiễm nào được chứng minh là gây ra bệnh Parkinson cho cả người nhưng không phải trên động vật.
Yếu tố nội sinh
Tuy nhiên, sự quan tâm lớn hơn đã đưa ra giả thuyết về các yếu tố nội sinh . Cụ thể, một vai trò quan trọng dường như được chơi bởi stress oxy hóa hay đơn giản hơn là "bệnh lý từ các gốc tự do".
Người ta biết rằng các gốc tự do oxy được đặc trưng bởi một electron chưa ghép cặp trong cái gọi là quỹ đạo bên ngoài. Các gốc rất không ổn định, phản ứng và hình thành độc tế bào. Cơ thể chúng ta tạo ra các gốc oxy tự do do hậu quả của các hoạt động bình thường của tế bào, như: phosphoryl hóa oxy hóa, dị hóa các bazơ purin, điều chỉnh gây ra bởi các quá trình viêm và cả sau quá trình dị hóa catecholamine, bao gồm cả dopamine.
Các gốc tự do của oxy bao gồm gốc superoxide anion, hydroperoxyl, hydroxyl và oxy singlet. Sự peroxy hóa các gốc này dẫn đến sự hình thành hydro peroxide hoặc hydro peroxide. Hydro peroxide phản ứng với các chất thuộc loại hữu cơ, nhưng có thể tương tác với các kim loại chuyển tiếp (sắt và đồng), do đó tạo ra gốc hydroxyl phản ứng mạnh nhất. Theo sự hình thành của chúng, các gốc tự do, do tính không ổn định cao của chúng, có thể liên kết với bất kỳ phần nào của mỗi phân tử sinh học. Những phân tử này bao gồm DNA, protein và màng lipid. Do đó, các gốc tự do cũng có thể thay đổi axit nucleic, làm cho protein cấu trúc và chức năng không hoạt động, và làm suy giảm tính thấm và cơ chế bơm và vận chuyển màng. Để khắc phục vấn đề gây ra bởi các gốc tự do, trong điều kiện sinh lý, các tế bào có rất nhiều hệ thống, enzyme và không, có thể cản trở tác dụng phụ của các gốc tự do. Tuy nhiên, khi sự cân bằng giữa các cơ chế bảo vệ và các yếu tố thúc đẩy sự hình thành các gốc tự do bị thay đổi, kết quả là stress oxy hóa.
Một trong những khu vực dễ bị stress oxy hóa nhất là hệ thần kinh trung ương, do mức tiêu thụ oxy cao và hàm lượng chất oxy hóa cao (axit béo không bão hòa đa), của các ion kim loại (làm tăng phản ứng gốc) và catecholamine . Theo mô tả trong phần đầu tiên, các tế bào thần kinh của chất màu đen hoặc provianigra rất giàu dopamine. Cũng cần nói thêm rằng khả năng chống oxy hóa của não là yếu; Trên thực tế, có nồng độ glutathione thấp (có đặc tính chống oxy hóa) và vitamin E, và bên cạnh đó hầu như không có catalase (enzyme thuộc nhóm oxyoreductase, liên quan đến giải độc tế bào bởi các loài oxy phản ứng) . Do đó, những tổn thương độc hại này có thể đẩy nhanh sự mất dần các tế bào thần kinh dopaminergic ở cấp độ nigra.
Mặc dù khuôn khổ được cung cấp bởi lý thuyết về các gốc tự do, cũng có những yếu tố khác được xem xét trong số các nguyên nhân gây ra bệnh Parkinson. Chúng bao gồm tổn thương tế bào, dựa trên rối loạn chức năng ty thể, đặc biệt là phức hợp hô hấp I. Trên thực tế, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động của chuỗi hô hấp trong não của một cá nhân mắc phải Parkinson cho thấy giảm 37% hoạt động của phức hợp I, khiến các hoạt động của phức hợp II, III và IV không thay đổi. Hơn nữa, sự giảm chọn lọc này của hoạt động phức tạp I dường như chỉ giới hạn ở chất màu đen và đặc biệt là đối với phân tích cú pháp.
Người ta cũng quan sát thấy rằng trong chất màu đen của các cá thể Parkinsonia, có sự hiện diện cao của sắt . Trong điều kiện sinh lý, neuromelanin liên kết với sắt nigral, trong khi ở những bệnh nhân mắc bệnh Parkinson, sắt nigral không thể bị cô lập bởi neuromelanin. Do đó, sắt tự do kích hoạt một loạt các phản ứng, như phản ứng Fenton chịu trách nhiệm sản xuất hàm lượng hydro peroxide cao, từ đó, như được mô tả trước đây, các gốc oxy tự do được hình thành.
Một hiện tượng quan trọng khác phải được tính đến là hiện tượng kích thích độc tính . Đó là một giả thuyết theo đó các axit amin kích thích được giải phóng với số lượng quá mức sẽ có thể gây ra thoái hóa thần kinh. Cơ chế chịu trách nhiệm cho hoạt động của chất độc thần kinh là do sự liên kết của các axit amin kích thích chủ yếu với các thụ thể ionotropic loại NMDA. Sự tương tác giữa chất nền và thụ thể kích thích chính thụ thể do đó dẫn đến một dòng ion Ca2 + trong tế bào. Sau đó, các ion Ca2 + này tích lũy trong phần hòa tan của tế bào chất, do đó tạo ra sự kích hoạt các quá trình trao đổi chất phụ thuộc canxi.
apoptosis
Cuối cùng, nhưng không kém phần quan trọng, cũng là hiện tượng apoptosis hoặc chết tế bào được lập trình, được tính trong số các nguyên nhân có thể gây ra bệnh Parkinson. Apoptosis là một quá trình, được lập trình di truyền, do đó sinh lý. Trên thực tế, các tế bào - dựa trên các tín hiệu đến từ môi trường xung quanh - có thể kiểm soát các quá trình apoptotic. Do đó, sự tiếp xúc của các tế bào thần kinh với các chất trung gian ngoại sinh hoặc nội sinh đặc biệt có thể ảnh hưởng đến sự kiểm soát tế bào của apoptosis, gây ra sự kích hoạt của nó và do đó gây ra cái chết thần kinh. Gần đây, người ta đã đưa ra giả thuyết rằng dopamine và / hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể đóng vai trò trong sinh bệnh học của bệnh Parkinson vì chúng dường như có thể gây ra sự kích hoạt không đầy đủ của cái chết tế bào được lập trình.
