Mục đích của liệu pháp dược lý của bệnh Parkinson là thay thế sự thiếu hụt dopamine ở cấp độ của khối, bắt chước kích thích sinh lý. Được biết, phương pháp điều trị chính bao gồm sử dụng levodopa, có chức năng làm tăng nồng độ dopamine trong não .
Các tác dụng tích cực của levodopa được định hướng theo các triệu chứng vận động của bệnh, nhưng thường loại thuốc này là nguyên nhân gây ra chứng khó đọc được đề cập trong các đoạn trước. Đây là lý do tại sao chúng ta có xu hướng hoãn điều trị bằng levodopa càng nhiều càng tốt.
Thật không may, ngay cả ngày nay, các phương thuốc cho bệnh Parkinson là có triệu chứng và không thể dẫn đến sự thuyên giảm của bệnh.
thuốc
Để biết thêm thông tin: Thuốc điều trị bệnh Parkinson
Các loại thuốc được sử dụng nhiều nhất sẽ được mô tả dưới đây:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine hoặc L-dopa), là tiền chất sinh lý của dopamine và vì lý do này, nó có thể cải thiện các triệu chứng của bệnh Parkinson. Thật không may, tác dụng phụ của động cơ và phi động cơ hạn chế mạnh mẽ tiềm năng điều trị của nó. Bất chấp tất cả, sau 40 năm sử dụng lâm sàng, nó vẫn là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh Parkinson. Nó thường được dùng bằng đường uống và một phần của sự hấp thụ của nó là ở mức độ gần nhất của tá tràng, từ đó, nhờ một hệ thống vận chuyển tích cực, nó đi vào máu. Để lan vào hệ thống thần kinh trung ương, levodopa phải vượt qua hàng rào máu não. Điều này được cho phép bởi một hệ thống vận chuyển phụ thuộc natri, bão hòa, phổ biến cho các axit amin thơm khác.
Mức độ hấp thu của ruột phụ thuộc vào loại công thức được sử dụng (dạng viên hoặc dạng lỏng), mà còn phụ thuộc vào mức độ làm đầy và làm rỗng dạ dày. Có những yếu tố hạn chế có thể ảnh hưởng tiêu cực đến việc truyền thuốc vào hệ thần kinh trung ương, chẳng hạn như bữa ăn giàu protein (do sự cạnh tranh có thể xảy ra giữa các axit amin khác trong ruột và levodopa). Ví dụ, các yếu tố hạn chế khác có thể là hoạt động thể chất, vì nó làm giảm lưu lượng máu mạc treo, tuổi của cá nhân (ví dụ, ở người cao tuổi, levodopa được hấp thu nhiều hơn) và tốc độ vận chuyển của các viên thuốc trong ruột. Cuối cùng, giảm tốc độ làm rỗng dạ dày và uống thuốc kháng cholinergic, gây ra sự chậm trễ trong việc đạt được tỷ lệ levodopa trong huyết tương.
Sau khi hấp thu, levodopa nhanh chóng biến mất khỏi máu và được chuyển hóa ở mức độ ngoại biên nhờ dopa-decarboxylase, được tìm thấy trong gan, ruột và mao mạch. Hiện tại người ta đã biết rằng, không giống như L-dopa, dopamine không thể vượt qua hàng rào máu não do cấu trúc hóa học của nó. Còn lại ở cấp độ ngoại vi, nó gây ra tác dụng phụ như buồn nôn, nôn và hạ huyết áp thế đứng. Điều này gây ra việc tăng liều levodopa để có được lợi ích điều trị.
Để khắc phục vấn đề này, các chất ức chế dopa-decarboxylase ngoại biên, chẳng hạn như amberazide và carbidopa, đã được điều chế, phải được sử dụng kết hợp với levodopa để cải thiện sự hấp thu và đi vào hệ thần kinh trung ương. Các chất ức chế, do đó cho phép giảm liều dùng hàng ngày của thuốc. Vì chỉ 1-3% levodopa được quản lý có thể đến hệ thống thần kinh trung ương (nơi nó được chuyển thành dopamine), nên số lượng có sẵn để thực hiện hành động của nó ở cấp độ của khối là rất nhỏ; do đó, các chế phẩm giải phóng chậm đã được xây dựng để cải thiện tính chất dược lý của dược phẩm. Những công thức này cho phép duy trì mức độ dopamine ổn định nhất có thể và làm giảm biến động vận động của bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson. Ưu điểm chính của các loại thuốc giải phóng chậm này là chúng làm tăng tác dụng của thuốc và cải thiện khả năng vận động vào ban đêm và buổi sáng. Hai công thức giải phóng chậm chính là Madopar ®, bao gồm levodopa và amberazide theo tỷ lệ 4: 1, và Sinemet ®, thay vào đó có chứa sự kết hợp giữa levodopa và carbidopa trong sự kết hợp 4: 1.
Ngoài ra còn có các chế phẩm có khả năng hấp thụ nhanh như Madopar tan trong nước. Nó nhanh chóng đạt đến vị trí hấp thụ và cho phép giải quyết các giai đoạn được gọi là "tắt" sau khi ăn. Một trong những ưu điểm của loại chế phẩm này là thực tế là nó có thể được sử dụng ở những bệnh nhân gặp vấn đề về nuốt, và cung cấp một phản ứng nhanh.
Các loại công thức khác thông qua đó có thể sử dụng levodopa, có thể khác nhau tùy theo từng bệnh nhân tùy thuộc vào các tác dụng phụ mà cá nhân trình bày. Người ta nhớ lại rằng một chế phẩm dược phẩm cho phép sử dụng levodopa xuyên da gần đây đã được cấp bằng sáng chế. Việc chuẩn bị này sẽ có thể cung cấp sự thâm nhập liên tục của thuốc qua da, ổn định nồng độ của nó trong máu và do đó vượt quá giới hạn do sử dụng levodopa không liên tục.
Cá nhân mắc bệnh Parkinson, sau khi điều trị bằng levodopa, trải qua giai đoạn đầu tiên gọi là " tuần trăng mật trị liệu ", kéo dài từ 2 đến 5 năm, trong đó liệu pháp gần như hoàn toàn kiểm soát các triệu chứng và cá nhân đóng vai trò Cuộc sống gần như bình thường. Trên thực tế, loại thuốc này có hiệu quả ở bất kỳ cá nhân nào mắc bệnh Parkinson, bất kể thời gian, mức độ nghiêm trọng và tuổi khởi phát của bệnh. Tuy nhiên, sau đó, có một giai đoạn trong đó làm giảm hiệu quả của levodopa, do đó có sự trầm trọng hơn của các triệu chứng của bệnh. Tuy nhiên, ngay cả ngày nay, so với các liệu pháp dopaminergic khác hiện có, liệu pháp thay thế dopamine bằng levodopa tuy nhiên có liên quan đến sự cải thiện lớn hơn về chức năng vận động và làm chậm tiến triển khuyết tật. Hơn nữa, levodopa là một trong những thuốc dung nạp tốt nhất, đặc biệt ở người cao tuổi.
Một nhóm thuốc khác được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson là thuốc chủ vận dopamine, chất kích thích trực tiếp thụ thể dopamine ở mức độ sau synap, mà không phải chuyển đổi thành dopamine trước đó. Những loại thuốc này được đại diện bởi một nhóm các phân tử không đồng nhất, được phân chia theo cấu trúc hóa học của chúng thành hai nhóm nhỏ, ergoline và không ergoline . Chúng ta hãy xem chi tiết.
- Bromocriptine, được biết đến với tên thương mại PARLODEL ®: nó là một loại chất kiềm của ergotamine kích thích chủ yếu các thụ thể D2, serotonergic và noradrenergic của thân não. Việc sử dụng thuốc này xảy ra bằng miệng, đặc trưng bởi sự hấp thụ nhanh chóng; sự bài tiết diễn ra trong mật. Một liều bromocriptine duy nhất là đủ để đạt được sự cải thiện lâm sàng ở bệnh nhân sau 30 đến 60 phút sau khi dùng thuốc. Do đó, đây là một loại thuốc hiệu quả ở cả liều thấp và liều cao, trong đó biểu hiện của tác dụng phụ là phụ thuộc vào liều. Trong số các tác dụng phụ thường gặp nhất của bromocriptine là buồn nôn, nôn, hạ huyết áp thế đứng, ảo giác, rối loạn tâm thần, co thắt mạch máu ở tứ chi. So với đơn trị liệu, việc sử dụng nó kết hợp với levodopa là tốt hơn.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): là một alcaloid ergk bán tổng hợp hòa tan trong nước, kích thích các thụ thể sau synap D2 trong khối. Nó cũng hoạt động như một chất đối kháng một phần của D1 và chất chủ vận yếu đối với 5HT sau synap. Cũng trong trường hợp này, uống được lên kế hoạch và thuốc được đặc trưng bởi sự hấp thụ tốt. Hiệu quả kéo dài trong 2-4 giờ. Lysuride được sử dụng bằng đường uống cả trong đơn trị liệu và kết hợp với các loại thuốc khác và rất hiệu quả trong việc giảm các triệu chứng của bệnh Parkinson, bao gồm cả run. Lisuride cũng có thể được sử dụng dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, dẫn đến giảm dao động và tác dụng phụ.
Trong khi sự hiện diện của dopamine trước khi sinh là cần thiết do tác dụng của bromocriptine, thì hoạt động của lysuride là độc lập.
- Pergolide (NOPAR®): dẫn xuất ergol bán tổng hợp, có cấu trúc tương tự bromocriptine, nhưng với thời gian tác dụng dài (hơn 16 giờ). Pergolide kích thích D2 và yếu D1, và điều này cải thiện hiệu quả của nó, bởi vì nó có tác động tích cực đến biến động của động cơ. Tuy nhiên, theo thời gian, dường như pergolide mất hiệu quả, có lẽ là do cơ chế điều chỉnh giảm các thụ thể dopaminergic.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): chất chủ vận ergoline của thụ thể D2 và D1, và chất chủ vận thụ thể 5HT yếu. Nó có thời gian bán hủy từ 24 đến 65 giờ, vì vậy lợi thế sẽ là duy trì mức độ dược lý không đổi và kéo dài. Việc sử dụng là cho uống, trong đó có một sự hấp thụ tốt trong đường tiêu hóa. Nó đặc biệt hữu ích khi được sử dụng kết hợp với levodopa, bởi vì hai loại thuốc này cùng nhau làm giảm thời gian "tắt", đặc biệt hữu ích trong giai đoạn tiến triển của bệnh Parkinson. Nó cũng đã được quan sát thấy rằng đơn trị liệu có hiệu quả trong giai đoạn đầu của bệnh, ngay cả sau năm năm, khoảng 64% bệnh nhân cần sử dụng cabergoline kết hợp với levodopa.
- Apomorphin : chất chủ vận chọn lọc của thụ thể D1 và D2. Chính quyền là tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch và được kết hợp với liều nhỏ levodopa. Nó có thời gian bán hủy 40-50 phút, hiệu quả biểu hiện nhanh chóng và kéo dài trong 45-90 phút. Apomorphin cũng được sử dụng cho các thử nghiệm lâm sàng để chẩn đoán hội chứng parkin. Khi bắt đầu điều trị, các tác dụng phụ như buồn nôn, ói mửa, buồn ngủ và hạ huyết áp có thể xảy ra, đó là lý do tại sao nó thường được sử dụng kết hợp với domperidone, một chất đối kháng chọn lọc của thụ thể D2 ngoại biên, với tác dụng chống nôn.
- Ropinirole (REQUIP ®): chất chủ vận chọn lọc mạnh mẽ của thụ thể D2 và D3, với thời gian bán hủy khoảng sáu giờ. Nó đạt đến nồng độ trong huyết tương trong 90 phút. Hấp thu qua đường uống nhanh và thuốc có sinh khả dụng 55%, vì nó chịu sự chuyển hóa qua gan trước tiên. Nó được dung nạp rất tốt và có hiệu quả cả trong giai đoạn đầu, nơi nó được sử dụng như đơn trị liệu và trong giai đoạn tiến triển của bệnh Parkinson, nơi nó được sử dụng kết hợp với levodopa.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): chất chủ vận chọn lọc cho các thụ thể D3. Nó được sử dụng bằng đường uống và có một sự hấp thụ tốt ở cấp độ tiêu hóa. Thuốc này có thời gian bán hủy 8-12 giờ và sinh khả dụng trên 90%. Điều trị Levodopa và pramipexole trong giai đoạn tiến triển của bệnh làm giảm 27-30% các triệu chứng của bệnh Parkinson. Mặc dù thuốc có khả năng dung nạp tốt, nhưng có nhiều tác dụng phụ khác nhau như buồn ngủ, buồn nôn, hạ huyết áp và ảo giác.
Nó cũng đã được chứng minh rằng một số chất chủ vận dopamine dường như có đặc tính bảo vệ thần kinh, trong thực tế, chúng dường như làm chậm quá trình thoái hóa thần kinh, nhưng không loại bỏ các nguyên nhân gây bệnh.
Tóm lại, thuốc chủ vận dopamine có hiệu quả vừa phải và các triệu chứng vận động chậm. Vấn đề được xác định bởi thực tế là chúng gây ra các tác dụng phụ như rối loạn tiêu hóa, bệnh tim mạch, xơ hóa, buồn ngủ và so với levodopa, tần suất các vấn đề tâm thần lớn hơn. Nó đã được quan sát thấy rằng việc sử dụng các loại thuốc này dường như có liên quan đến các rối loạn kiểm soát xung lực, chẳng hạn như cờ bạc bệnh lý, tăng sản và rối loạn ăn uống không kiểm soát, xảy ra trong khoảng 13-17% bệnh nhân sử dụng liệu pháp này. Vì lý do này, việc điều trị bắt đầu với liều lượng thấp và sau đó chuyển sang liều cao hơn dần dần.
Trong số các loại thuốc điều trị bệnh Parkinson, cũng có các chất ức chế monoamin oxydase . Các MAO (monoamin oxydase) là các enzyme nằm ở màng ngoài của ty thể có chức năng xúc tác quá trình khử oxy hóa của các amin ngoại sinh và nội sinh, bao gồm dopamine, serotonin và noradrenaline. MAO có thể tồn tại ở 2 dạng đồng phân: MAO-A, nằm trong các đầu dây thần kinh adrenergic và serotoninergic ở cả trung tâm và ngoại vi, và MAO-B, bao gồm các isoenzyme được biểu hiện nhiều nhất trong não và ở hạch nền. Chúng có chức năng chuyển đổi dopamine thành axit 3, 4-dihydroxyphenylacetic không hoạt động. Do đó, việc giảm quá trình dị hóa dopamine của các MAO có thể gây ra sự gia tăng tông màu dopaminergic. Đặc biệt, các chất ức chế chọn lọc của các đồng phân MAO-B dường như tốt hơn trong điều trị bệnh Parkinson. Hơn nữa, người ta cũng chứng minh rằng sự ức chế các isoenzyme này làm giảm sự hình thành các peroxit có nguồn gốc từ sự chuyển hóa của dopamine và cùng với đó là sự sản sinh các gốc tự do và stress oxy hóa ở mức độ của chất đen.
Không đi sâu vào chi tiết, các loại thuốc được sử dụng nhiều nhất như thuốc ức chế MAO-B là:
- selegiline, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegiline đã được chứng minh là làm trì hoãn sự tiến triển của bệnh Parkinson bằng cách cho phép giảm liều levodopa. Nó cũng có hiệu quả cho các triệu chứng vận động trong giai đoạn đầu của bệnh. Tuy nhiên, sự cải thiện không kéo dài theo thời gian.
- Rasagiline, một loại thuốc cũng được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thần kinh, không phải do ức chế MAO-B.
Một loại thuốc khác được sử dụng cho bệnh Parkinson được đưa ra bởi các chất ức chế catechol-O-methyltransferase (COMT), các enzyme có mặt khắp nơi trong sinh vật thường thấy nhất trong tế bào chất và trong màng plasma của các tế bào sau synap. COMT liên quan đến chuyển hóa trung tâm của dopamine và trong chuyển hóa ngoại biên của levodopa, do đó sự ức chế của chúng gây ra sự gia tăng đáng kể nồng độ L-DOPA ngoại biên và trung ương và phong tỏa dị hóa dopamine trung tâm.
Thuốc ức chế COMT được sử dụng trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh Parkinson cho thấy phản ứng dao động với levodopa, do khả năng duy trì nồng độ dopamine trong huyết tương ổn định hơn. Chúng bao gồm Entacapone hoặc COMTAN ® và Tolcapone hoặc TASMAR®.
Thiếu hụt Dopamine, điển hình của bệnh Parkinson, gây ra chứng tăng động cholinergic. Vì lý do này, thuốc kháng cholinergic là thuốc đầu tiên được sử dụng trong điều trị thiếu hụt vận động liên quan đến bệnh. Tác dụng của những loại thuốc này dường như tương quan với sự mất cân bằng được tạo ra giữa acetylcholine và dopamine trong phần trước. Tuy nhiên, những loại thuốc này có hiệu quả lâm sàng khiêm tốn, chủ yếu hướng đến độ cứng và run cơ, trong khi cho thấy tác dụng khá kém đối với chứng akinesia và suy yếu cấu trúc. Trong số các thuốc chống cholinergic được sử dụng nhiều nhất là ARTane®, AKINOETON®, DISIPAL® và KEMADRIN®.
Thuốc đối kháng glutamatergic cũng đã được nghiên cứu là thuốc tiềm năng để điều trị bệnh Parkinson. Trên thực tế, việc mất dopamine xảy ra trong bệnh cũng có thể gây tăng động glutamatergic ở NMDA và các thụ thể không phải NMDA nằm trong hạch nền. Sự hiếu động này ảnh hưởng đến sự thiếu hụt vận động của bệnh Parkinson. Trong số các loại thuốc này, chúng tôi tìm thấy amantadine hoặc MANTADAN ® hoạt động bằng cách ngăn chặn các thụ thể NMDA glutamate và bằng cách kích thích giải phóng dopamine.
Cuối cùng, người ta đã chứng minh rằng các thụ thể adenosine và dopamine tương tác trong hạch nền theo cách ngược lại, do đó bằng cách chặn các thụ thể adenosine A2A, phản ứng qua trung gian dopamine được khuếch đại. Nó cũng đã được quan sát thấy rằng các thụ thể A2A được đồng địa hóa với các thụ thể dopaminergic D2 trong các tế bào thần kinh nhợt nhạt. Để điều trị bệnh Parkinson, do đó thuốc đối kháng thụ thể A2A (istradefillin) đã được đề xuất.
