tổng quát
Các tác nhân kiềm hóa là một nhóm thuốc dùng để điều trị khối u. Các phân tử này hoạt động bằng cách xen kẽ (tức là chèn) các nhóm alkyl giữa hai chuỗi tạo nên chuỗi xoắn kép của DNA.
Trong các cơ chế bảo vệ tế bào khỏe mạnh có sẵn để sửa chữa thiệt hại có thể xảy ra với DNA. Tuy nhiên, trong các tế bào ung thư, các cơ chế này kém hiệu quả hơn nhiều và đó là lý do tại sao các tế bào bị bệnh đặc biệt nhạy cảm với các thiệt hại gây ra bởi các tác nhân kiềm hóa. Tuy nhiên, các hợp chất này cũng cho thấy một độc tính nhất định đối với các tế bào khỏe mạnh, đặc biệt là ở mức độ của các mô được đặc trưng bởi sự thay đổi tế bào nhanh chóng, ví dụ như trong màng nhầy của đường tiêu hóa, trong tủy xương hoặc trên da tóc.
DNA bao gồm hai sợi tơ nối với nhau để tạo thành chuỗi xoắn kép.
DNA được tạo thành từ nhiều monome, được gọi là nucleotide. Có 4 loại nucleotide: adenine (A), guanine (G), cytosine (C) và thymine (T), được kết hợp với các cặp độc quyền AT (adenine-thymine) và CG (cytosine-guanine) được giữ với nhau bằng liên kết hydro .
Trình tự các bazơ có mặt dọc theo phân tử DNA mang thông tin di truyền.
Các tác nhân kiềm hóa phụ thuộc vào liều, tức là lượng tế bào ung thư chết đi tỷ lệ thuận với lượng thuốc được sử dụng.
Chúng có thể được dùng một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc khác và / hoặc các chiến lược điều trị khác.
Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng tăng thân nhiệt, kết hợp với liệu pháp tác nhân kiềm hóa, có thể tăng cường tác dụng của nó.
lịch sử
Trước khi được sử dụng làm tác nhân hóa trị liệu chống ung thư, các tác nhân kiềm hóa được biết đến nhiều hơn với tên gọi là "hợp chất lưu huỳnh ". Mù tạt lưu huỳnh là khí độc (tức là chúng tạo ra mụn nước trên da) được sử dụng làm vũ khí hóa học trong Thế chiến thứ nhất.
Hai dược sĩ - Louis Goodman và Alfred Gilman - bắt đầu nghiên cứu các hợp chất này vào năm 1942, theo yêu cầu của Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ. Hai dược sĩ quan sát thấy rằng cây mù tạt sunphurous quá dễ bay hơi được sử dụng trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, vì vậy họ đã thay thế nguyên tử lưu huỳnh (S) của cây mù tạt bằng nguyên tử nitơ (N). Bằng cách này, họ thu được mù tạt nitơ, đặc trưng bởi độ bay hơi thấp hơn và độ ổn định cao hơn.
Mù tạt nitơ là tác nhân kiềm hóa đầu tiên được nghiên cứu để sử dụng có thể trong điều trị khối u.
Các loại tác nhân kiềm hóa
Các tác nhân kiềm hóa được sử dụng trong điều trị ung thư có thể được chia thành ba loại, tùy thuộc vào cách họ thực hiện hành động của họ.
Tác nhân kiềm hóa cổ điển
Các tác nhân alkyl hóa cổ điển được định nghĩa như vậy bởi vì, trong cấu trúc của chúng, chúng thể hiện các nhóm alkyl hóa thực sự được chèn vào bên trong chuỗi kép DNA. Nhóm alkyl hóa liên kết với một nguyên tử nitơ có trong cấu trúc guanine (một trong bốn nucleotide tạo nên DNA).
Danh mục này bao gồm:
- Mù tạt nitơ, bao gồm meclorethamine, melphalan, chlorambucil, estramustine, cyclophosphamide, ifosfamide và uramustine .
- Nitrosoureas, bao gồm carmustine, lomustine và streptozocin .
- Các sulfonat alkyl, trong đó chúng tôi tìm thấy busulfan .
- Aziridines, trong đó chúng tôi tìm thấy tiotepa ( hoặc tio-TEPA ) và các dẫn xuất của nó. Những loại thuốc này thường được coi là tác nhân kiềm hóa cổ điển, nhưng đôi khi có thể được coi là tác nhân kiềm hóa độc đáo.
Các hợp chất hoạt động như các tác nhân kiềm hóa
Các hợp chất này không xen kẽ một nhóm alkyl thực sự trong chuỗi kép DNA, nhưng liên kết với nó theo cách tương tự như các tác nhân kiềm hóa cổ điển bị ràng buộc.
Tổ hợp bạch kim là một phần của thể loại này. Trong số này, chúng tôi tìm thấy cisplatin, carboplatin, oxalylplatin và satraplatin .
Đại lý kiềm hóa độc đáo
Các tác nhân này xen kẽ một nhóm alkyl trong chuỗi xoắn kép của DNA, nhưng - không giống như các tác nhân kiềm hóa thông thường - nhóm này liên kết với một nguyên tử oxy có trong cấu trúc guanine. Danh mục này bao gồm procarbazine và triazine (bao gồm decarbazine, mitozolomide và temozolomide ).
ứng dụng
Các tác nhân kiềm hóa được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu, u lympho, ung thư biểu mô và sarcomas. Một số loại tác nhân kiềm hóa dường như được chọn lọc cho các bệnh ung thư cụ thể. Sau đây là một số ví dụ:
- Nitrosoureas được sử dụng chủ yếu để điều trị các khối u não;
- Melphalan được sử dụng trong đa u tủy;
- Alkyl sulfonates được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính;
- Thiotepa được sử dụng để điều trị ung thư biểu mô tuyến vú và buồng trứng và ung thư biểu mô nhú của bàng quang.
