Một số hợp chất thuộc các nhóm riêng lẻ khác nhau sẽ được mô tả ngắn gọn.
Các chất chủ vận thụ thể muscarinic loại M1
Như được mô tả trong bài viết trước, hiện tại các loại thuốc được sử dụng cho bệnh Alzheimer bao gồm các chất ức chế acetylcholinesterase. Nhược điểm của việc sử dụng các loại thuốc này là do thực tế là để hoạt động, chúng dựa trên sự toàn vẹn của các cấu trúc thần kinh, ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer tiếp tục thoái hóa, làm cho thời gian trôi qua, các chất ức chế? ™ acetylcholinesterase ngày càng kém hiệu quả. Hơn nữa, một nhược điểm khác với các thuốc này là thiếu chọn lọc đối với các thụ thể cụ thể. Hiện nay, nhiều nghiên cứu khoa học đã chỉ ra rằng sự kích thích của loại muscarinic M1, nhưng không phải M2, các thụ thể có thể dẫn đến giảm mức độ-amyloid. Giảm nồng độ-amyloid có nghĩa là làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer, như mô tả trước đây, cũng được đặc trưng bởi sự tích lũy-amyloid.
Đối với các thụ thể M1 muscarinic, chúng được tập trung nhiều ở vùng đồi thị và vỏ não, hai vùng não trong đó sự thiếu hụt cholinergic chính được biểu hiện, do sự mất dần các tế bào thần kinh cholinergic. Người ta cũng biết rằng các thụ thể M1 có liên quan đến bộ nhớ ngắn hạn.
Trong số các hợp chất khác nhau hiện đang được thử nghiệm, hoạt động trên thụ thể M1 muscarinic, điều thú vị là AF102B và Talsaciclidina . Trên thực tế, việc điều trị lâu dài bằng các loại thuốc này đã dẫn đến việc giảm nồng độ-amyloid trong dịch não tủy của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng sự gia tăng chức năng cholinergic có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh bằng cách giảm sự tích tụ-amyloid.
Một loại thuốc thú vị nhưng hạn chế khác được sử dụng là Xanomelina, hoạt động như một chất chủ vận M1 / M4. Thuốc này dẫn đến sự cải thiện chức năng nhận thức và giảm các rối loạn hành vi đôi khi đi kèm với bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Thật không may, Xanomelina có tác dụng phụ ở mức độ tiêu hóa và vì lý do này, việc sử dụng nó bị hạn chế. Hiện nay, tuy nhiên, nó đang được nghiên cứu để điều trị các rối loạn tâm thần như tâm thần phân liệt.
Chất chủ vận của thụ thể nicotinic
Việc mất các tế bào thần kinh cholinergic ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer cho thấy các thụ thể nicotinic có thể là một mục tiêu điều trị hữu ích. Gần đây, nghiên cứu đã tập trung vào các chất chủ vận thụ thể nicotinic loại α7, vì nó chiếm ưu thế ở các vùng não biểu hiện thoái hóa cholinergic trong bệnh Alzheimer. Hơn nữa, người ta đã quan sát thấy rằng sự kích thích các thụ thể nicotinic loại α7 bảo vệ các tế bào khỏi sự thoái hóa do am-amyloid gây ra. Trong số các hợp chất tổng hợp khác nhau, đã gây ra sự quan tâm đặc biệt đối với ABT-107 cho thấy sự cải thiện về nhận thức ở khỉ, chuột và chuột. Nó cũng đã được quan sát thấy rằng hợp chất này gây ra cải thiện trí nhớ ngắn hạn khi được kết hợp với donepezil, chất ức chế acetylcholinesterase. ABT-107 gần đây cũng đã được thử nghiệm trên người, trong các kiểm soát khỏe mạnh và đã được chứng minh là dung nạp tốt, với dược động học tốt và chỉ có tác dụng phụ nhẹ.Một hợp chất khác, vẫn đang được thử nghiệm, dường như cho câu trả lời đầy hứa hẹn là EVP-6124 . Ở giai đoạn lâm sàng, ban đầu nó đã được thử nghiệm trên 48 người tham gia mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình. Những bệnh nhân này được điều trị trong 30 ngày với EVP-6124, kết hợp với chất ức chế acetylcholinesterase cổ điển. Kết quả thu được chỉ ra rằng các tác dụng phụ không nghiêm trọng và cũng có một số cải tiến được quan sát về sự chú ý, sự lưu loát bằng lời nói và chức năng điều hành (đối với các chức năng điều hành, có một bộ các quy trình cần thiết. để thực hiện một nhiệm vụ nhất định, chẳng hạn như bộ nhớ làm việc, giải quyết vấn đề, thiết kế và nhiều hơn nữa).
Kháng thể kháng-amyloid
Kháng thể đơn dòng kháng β-amyloid được sử dụng, thông qua tiêm chủng thụ động, trong nỗ lực làm giảm nồng độ protein-amyloid. Trong số các kháng thể đơn dòng, vẫn đang được thử nghiệm, có thể được tìm thấy ví dụ bapineuzumab . Các nghiên cứu pha 2 (hoặc trị liệu - khám phá) đã được tiến hành, trong đó hoạt động trị liệu của thuốc tiềm năng bắt đầu được nghiên cứu, tức là khả năng tạo ra các tác dụng chữa bệnh mong muốn đối với cơ thể người. Nó đã được quan sát thấy rằng trong một thí nghiệm bapineuzumab đã dẫn đến việc giảm protein-amyloid. Thật không may, trong các thử nghiệm lâm sàng khác, không có sự khác biệt về khả năng nhận thức giữa nhóm được điều trị bằng thuốc tiềm năng và nhóm giả dược. Liên quan đến các tác dụng phụ được quan sát trong cả hai thử nghiệm, 10% cá nhân tham gia thử nghiệm bị phù não do co mạch, có lẽ liên quan đến liều cao nhất của thuốc. Hơn nữa, sau khi điều trị bằng bapineuzumab, nồng độ protein tau giảm đáng kể đã được ghi nhận ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer.
Một kháng thể đơn dòng khác nhắm vào-amyloid là solanezumab . Không giống như bapineuzumab, nhắm vào các mảng amyloid, solanezumab có thể nhận ra một số biến thể của protein-amyloid (-amyloid 13-28) không được solanezumab nhận ra. Hơn nữa, một sự khác biệt rất quan trọng khác được đưa ra bởi khả năng solanezumab liên kết với-amyloid hòa tan, gần đây đã được chứng minh là có hại ngay cả trước khi hình thành các mảng bám. Các nghiên cứu gần đây cho thấy solanezumab làm giảm sự tích tụ-amyloid ở mức độ của các mảng thần kinh. Liên quan đến các tác dụng phụ xuất hiện là do sử dụng solanezumab, cho đến nay, đã có một chút run rẩy, buồn nôn, nôn mửa, đau đầu, đau lưng và ho.
Các chất ức chế secret-secretase
.Đó là khuyến khích đầu tiên tóm tắt ngắn gọn những gì các mảng già được làm từ. Thành phần protein chính của các mảng già được hình thành bởi-amyloid (như được mô tả trong các chương trước). -amyloid (Aβ) xuất phát từ sự thoái hóa enzyme của APP (Protein tiền chất Amyloid), một loại protein xuyên màng biểu hiện ở khắp nơi trong các tế bào thần kinh. Sự suy giảm trao đổi chất của APP có thể đi theo hai con đường: một con đường amyloidogen được xác định bởi β-secretase, phân tách APP thành hai mảnh trong đó một đầu N hòa tan và một màng tế bào đầu C sau đó bị thoái hóa bởi γ-secretase của-amyloid. Sự xuống cấp của APP cũng có thể đi theo con đường không amyloidogen, sẽ được thảo luận sau.
Trong số các chất ức chế secret-secretase hiện đang được thử nghiệm lâm sàng, có thuốc apacestat, một loại thuốc có khả năng ức chế chọn lọc việc tách protein tiền chất A (APP), dẫn đến giảm sự hình thành Aβ. Trong các nghiên cứu được thực hiện trên các mô hình động vật biến đổi gen đã biểu hiện quá mức APP, điều trị bằng miệng với begacestat gây ra sự giảm mức độ não, huyết tương và não tủy ở mức Aβ. Không chỉ vậy, ở cấp độ nhận thức, sự đảo ngược phụ thuộc liều của sự thiếu hụt bộ nhớ theo ngữ cảnh cũng được quan sát (tức là khả năng ghi nhớ nguồn và hoàn cảnh của một sự kiện cụ thể).
