tổng quát
Điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) bao gồm một số lựa chọn điều trị có thể kiểm soát bệnh trong thời gian dài. Phân tích thường xuyên của máu và tủy xương, và đánh giá thường xuyên của bác sĩ chuyên khoa huyết học hoặc bác sĩ chuyên khoa ung thư, cho phép theo dõi sự tiến triển của tân sinh.
Từ kết quả của các xét nghiệm y tế (xét nghiệm công thức máu, xét nghiệm tế bào học và phân tử) có thể hiểu:
- Mức độ hiệu quả điều trị theo thời gian và sự tiến triển của đáp ứng với điều trị;
- Nếu bệnh không còn đáp ứng với thuốc (kháng trị liệu).
Theo dõi và đáp ứng với trị liệu
Việc theo dõi chính xác tiến trình của bệnh là điều cần thiết để xác minh tính hiệu quả của liệu pháp và do đó, có thể can thiệp kịp thời trong trường hợp điều trị thất bại.
Phân tích tế bào học và điều tra sinh học phân tử được sử dụng, cũng như cho mục đích chẩn đoán, cũng để đánh giá mức độ đáp ứng với phác đồ điều trị và làm nổi bật sự tồn tại của bệnh sau khi điều trị ( nghiên cứu về bệnh còn lại tối thiểu ):
- Đáp ứng huyết học hoàn toàn : Khi trị liệu bắt đầu tạo hiệu ứng, số lượng tế bào bạch cầu bị giảm. Các xét nghiệm huyết học không còn có thể phát hiện các dòng vô tính bất thường, nhưng điều này là có thể với phân tích tế bào học.
- Đáp ứng tế bào học hoàn chỉnh : điều này đạt được khi sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) không còn được làm nổi bật bằng phân tích tế bào học thông thường (phương pháp tiêu chuẩn để theo dõi đáp ứng điều trị) hoặc bằng phương pháp huỳnh quang trong lai tạo tại chỗ (FISH), một kỹ thuật đánh giá tỷ lệ phần trăm của Ph + tế bào tủy xương. Phân tích tế bào học, được thực hiện trên mẫu tủy xương hút kim, cũng là phương pháp duy nhất để xác định sự hiện diện của bất kỳ thay đổi nhiễm sắc thể nào, bổ sung cho nhiễm sắc thể Philadelphia, với vai trò tiên lượng.
- Phản ứng phân tử hoàn chỉnh : đạt được khi phân tích phân tử không thể phát hiện biểu hiện của gen lai BCR / ABL. Trị liệu đã được chứng minh là có hiệu quả và các tín hiệu phân tử, thúc đẩy sản xuất protein bcr-abl, thấp đến mức chúng không thể được phát hiện ngay cả với các xét nghiệm có độ nhạy cao như phân tử. Sự gia tăng mức độ phiên mã, hiện đang được theo dõi, có thể cho thấy sự mất đáp ứng với điều trị.
Thành tựu của những kết quả này là một kết quả rất quan trọng: nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân, với đáp ứng tế bào và phân tử hoàn toàn, có xác suất sống sót rất cao trong một thời gian dài, mà không tiến triển bệnh sang giai đoạn tăng tốc và / hoặc blastic.
Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của trị liệu và vì lý do này, trong giai đoạn đầu, nên tiến hành thử nghiệm sau 3, 6, 12 và 18 tháng.
Thông tin thu được từ các nghiên cứu lâm sàng, trong đó xác định đáp ứng và thất bại tối ưu ở các thời điểm điều trị khác nhau, đã dẫn đến việc xây dựng một kế hoạch theo dõi, phải được tuân thủ để quản lý chính xác bệnh nhân (chỉ định do Bệnh bạch cầu châu Âu đề xuất ):
| Thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị | Các giai đoạn cơ bản của đáp ứng tối ưu với trị liệu | Điều tra sẽ được thực hiện |
| 3 tháng | Đáp ứng huyết học hoàn toàn : số lượng bạch cầu và tiểu cầu bình thường hóa, không có vụ nổ nào được phát hiện và lá lách có kích thước bình thường. | CBC |
| Phản ứng tế bào nhỏ :% tế bào mang nhiễm sắc thể Philadelphia + giảm xuống còn 65%. | Phân tích tế bào học và FISH thông thường | |
| 6 tháng | Đáp ứng tế bào học lớn hơn :% tế bào có nhiễm sắc thể Philadelphia + dưới 35%. | Phân tích tế bào học và FISH thông thường |
| 12 tháng | Phản ứng tế bào hoàn toàn : không phát hiện thấy tế bào Philadelphia + trong máu hoặc tủy xương. | Phân tích tế bào học và FISH thông thường |
| 18 tháng | Phản ứng phân tử đầy đủ : Khảo sát PCR phát hiện mức độ gen BCR / ABL rất thấp. | Phân tích định lượng phân tử trên máu ngoại vi (PCR) |
Bác sĩ chuyên khoa huyết học (hoặc bác sĩ ung thư) sẽ có thể thiết lập một số mục tiêu và xác minh tính hiệu quả của trị liệu trong trường hợp lâm sàng cụ thể, vì bệnh nhân phản ứng khác với trị liệu và không phải tất cả đều thành công trong việc đạt được các mốc điều trị tối ưu trong khung thời gian dự kiến .
Lựa chọn trị liệu
Mục tiêu chính của điều trị CML là đạt được sự thuyên giảm phân tử hoàn toàn : bệnh được kiểm soát bằng điều trị (ngay cả khi nó không biến mất hoàn toàn) và số lượng bản sao bệnh lý được tạo ra đủ hạn chế để không gây ra bất kỳ triệu chứng nào. Mặc dù hầu hết mọi người không thể loại bỏ hoàn toàn tế bào bạch cầu, nhưng việc điều trị có thể giúp đạt được sự thuyên giảm lâu dài của bệnh.
Mục tiêu trị liệu có thể bao gồm:
- Hạn chế các biểu hiện của các triệu chứng của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính;
- Khôi phục các thông số đếm tế bào máu bình thường;
- Giảm số lượng tế bào bạch cầu dương tính cho nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph +) và các tín hiệu phân tử (bảng điểm BCR / ABL);
- Nhằm mục đích cho sự biến mất của nhiễm sắc thể Philadelphia + (phản ứng tế bào hoàn toàn).
Thuốc kháng sinh thông thường
Một số loại thuốc kháng sinh, như busulfan (alkylating) và hydroxyurea (chất ức chế tổng hợp DNA cụ thể), đã được sử dụng, trên hết, trong quá khứ, để đạt được sự kiểm soát tế bào và kiểm soát bệnh mãn tính. Điều trị thông thường đã dẫn đến sự cải thiện chất lượng cuộc sống, nhưng nó không thể thay đổi đáng kể lịch sử tự nhiên của bệnh, cũng như ngăn chặn sự tiến triển của nó sang giai đoạn tăng tốc / nhanh chóng.
Tái tổ hợp interferon-alpha
Từ đầu những năm 80, sự ra đời trong thực hành lâm sàng của interferon đã cho phép quan sát, ngoài việc giảm và bình thường hóa tỷ lệ bạch cầu hạt, thành tựu của việc tiêu cực hóa các xét nghiệm tế bào học và phân tử, tạo ra thời gian dài hơn của giai đoạn mãn tính, do đó làm giảm thời gian của giai đoạn mãn tính. tiến hóa trong giai đoạn tăng tốc và / hoặc blastic. Interferon-alpha đã làm giảm vai trò của liệu pháp CML thông thường: thuốc này có thể tạo ra phản ứng tế bào hoàn toàn ở 20-30% bệnh nhân, đặc biệt can thiệp vào việc dịch các tín hiệu tăng sinh vào tế bào Ph + và ức chế nhân lên của các tế bào tiền thân khối u. Interferon-alpha cũng hoạt động với một cơ chế gián tiếp về sự sống sót của các tế bào bạch cầu, làm giảm sự kết dính tế bào của chúng và khuếch đại hoạt động của các tế bào của hệ thống miễn dịch.
Một hạn chế về việc sử dụng thuốc này được đưa ra bởi độc tính không đáng kể của nó. Tác dụng phụ của interferon bao gồm mệt mỏi, sốt và giảm cân. Để cải thiện kết quả đạt được, interferon đã được liên kết với các tác nhân gây độc tế bào khác. Chỉ có sự kết hợp của interferon với cytosine arabinoside ( ARA-C ) đã được chứng minh là mang lại kết quả tốt hơn so với interferon đơn thuần, nhưng không có lợi thế rõ ràng về mặt sinh tồn.
Ghép tủy xương allogeneic
Việc cấy ghép tế bào gốc từ một người hiến khỏe mạnh tương thích với người nhận (ghép allogeneic) trong nhiều năm là chỉ định điều trị thường xuyên nhất và cho đến ngày nay vẫn là phương pháp điều trị duy nhất có khả năng tiêu diệt dứt điểm bệnh hoại tử.
Thủ tục này, nếu được thực hiện trong giai đoạn mãn tính, có thể cho phép sống sót sau 5 năm không mắc bệnh trong khoảng 50% trường hợp.
Ghép tủy xương allogeneic bao gồm một giai đoạn phá hủy ban đầu của tất cả (hoặc gần như) các tế bào Ph + thông qua một liệu pháp điều hòa (hóa trị liệu kết hợp với chiếu xạ toàn bộ cơ thể), sau đó là tái tạo tủy tạo máu bởi các tế bào gốc của người hiến tặng. . Ngoài ra, các tế bào lympho xương của người hiến giúp kiểm soát và / hoặc loại bỏ bất kỳ tế bào Ph + nào có tác dụng qua trung gian miễn dịch gọi là " phản ứng ghép bạch cầu " ( ghép so với bệnh bạch cầu ). Đáp ứng với điều trị có thể được theo dõi bằng cách đánh giá sự biến mất hoặc vắng mặt của các thay đổi phân tử điển hình của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính. Ghép tủy allogeneic đại diện cho phương pháp điều trị có thể "chữa trị" CML, nhưng không may liên quan đến một phần thất bại do độc tính gây tử vong và / hoặc tái phát. Trên thực tế, quy trình này rất đòi hỏi và có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi của bệnh nhân và sự phát triển sớm của cấy ghép (vài tháng hoặc nhiều năm kể từ khi chẩn đoán giai đoạn mãn tính): vì nguy hiểm tiềm tàng của nó, chỉ có thể thực hiện được ở những bệnh nhân dưới 55 tuổi. năm, không có bệnh đồng thời. Do đó, ghép allogeneic tạo thành một cơ hội điều trị thực sự chỉ dành cho một số ít bệnh nhân mắc CML (cũng xem xét những khó khăn trong việc tìm kiếm một nhà tài trợ tương thích của các tế bào gốc).
Gần đây, tự động cấy ghép đã được đề xuất ở những đối tượng mắc bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính không đủ điều kiện cho việc truyền máu (tuổi, thiếu người hiến, chất thải, v.v.). Tủy xương của bệnh nhân, được tái sử dụng sau khi điều trị bằng phương pháp tế bào học có chủ ý đối với các tế bào Ph + (với kháng sinh + interferon), sẽ phục hồi lại sự mở rộng phổ biến của các tế bào Ph-.
Imatinib mesylate (Glivec ®)
Lịch sử của các phương pháp điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính đã được cách mạng hóa bằng việc giới thiệu chất ức chế tyrosine kinase đầu tiên (Imatinib mesylate), góp phần rất lớn trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Imatinib là một chất ức chế BCR / ABL cụ thể, được thiết kế sau khi hiểu về sinh học phân tử của bệnh và được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính Ph +.
Thuốc có thể gây ra sự thuyên giảm tế bào phân tử hoàn toàn ở 80-90% bệnh nhân và cũng hoạt động trong u nguyên bào tủy với tăng bạch cầu ái toan và sự tham gia của PDGRF (yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu, giảm thiểu huyết thanh liên quan đến nhiều bệnh lý thúc đẩy hóa trị và khả năng tăng sinh).
Imatinib chọn lọc ngăn chặn hoạt động tyrosin kinase của BCR / ABL bằng cơ chế ức chế ATP: thuốc liên kết với phân tử năng lượng cao (ATP) có sẵn trong miền cụ thể của BCR / ABL kinase, ngăn chặn sự phosphoryl hóa các chất nền khác và ngăn chặn sự phosphoryl hóa các chất nền khác và ngăn chặn Dòng các phản ứng sẽ chịu trách nhiệm cho quá trình tạo bản sao bạch cầu Ph +. Liều sử dụng của phân tử này (imatinib metisylate) dao động từ 400 mg / ngày đến 800 mg / ngày liên quan đến giai đoạn bệnh và đáp ứng. Hiện nay, nó là thuốc được lựa chọn đầu tiên để điều trị CML do hiệu quả vượt trội của nó. Tác dụng phụ, có thể đảo ngược khi đình chỉ và / hoặc giảm liều, có thể khác nhau (tăng transaminase, buồn nôn, phát ban, giữ nước, v.v.).
Các trường hợp đã được quan sát thấy có kháng thuốc theo thời gian (ví dụ bệnh nhân mắc bệnh tiến triển) và các tiêu chí lâm sàng sinh học đã được xác định để xác định loại đáp ứng điều trị. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự kháng thuốc này dường như là nhiều (đột biến của miền kinase, khuếch đại / biểu hiện quá mức của BCR / ABL, tiến hóa vô tính ...). Trong những trường hợp này, tiếp tục điều trị bằng Imatinib không còn phù hợp.
Đối với bệnh nhân trong những điều kiện này, các lựa chọn có thể là:
- Ghép allogeneic;
- Liệu pháp thông thường (hydroxyurea, busulfan, v.v.);
- interferon;
- Liệu pháp thí nghiệm (với thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 2).
Thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 2
Sự thất bại của liệu pháp Imatinib có liên quan đến sự tiến triển của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính trong giai đoạn tăng tốc và / hoặc blastic và dẫn đến tiên lượng đặc biệt tiêu cực. Trong những năm gần đây, nghiên cứu dược lý đã cho phép sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ hai, hoạt động ở những bệnh nhân đã phát triển đề kháng với Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) và Nilotinib (TASigna ®) được sử dụng ở bệnh nhân với CML mãn tính và / hoặc vật liệu chịu lửa tiến triển với Glivec ® và có thể gây ra phản ứng huyết học, tế bào học và phân tử hoàn chỉnh và liên tục. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng bản sao Ph + - do tính không ổn định di truyền của nó - có thể phát triển đột biến trong miền kinase BCR / ABL và chứng minh khả năng kháng các loại thuốc ức chế khác nhau. Các phân tử khác trong giai đoạn thử nghiệm ( chất ức chế thế hệ 3 ) được nhắm mục tiêu vào các mục tiêu cụ thể của bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính; đặc biệt, chúng có thể làm nhạy cảm với các tế bào bạch cầu Ph + với các đột biến cụ thể (ví dụ: Mk-0457 cho CML kháng thuốc và với đột biến T315I, ảnh hưởng trực tiếp đến vị trí gắn Imatinib).
